El denominado Estado Portaliano, que imperó durante el período comprendido entre 1831 y 1841, fusionó todas las instituciones que habían administrado el conocimiento médico durante la Colonia y la Independencia: la Universidad Real de San Felipe, que había impartido la única cátedra de medicina durante esta época; el Instituto Nacional, que como centro del conocimiento de la elite nacional independentista había logrado implementar prácticas científicas como la anatomía y el hospital San Juan de Dios, primer hospital de la nación, donde se había practicado la medicina desde el siglo XVI.

Al momento de fundarse la Universidad de Chile en el 1842, la Escuela de Medicina ya tenía casi una década de funcionamiento, lo que la hace pionera no sólo en el área de la medicina, sino también en el pensamiento científico universitario en nuestra nación.

El año 1889, durante el gobierno del presidente Balmaceda y el decanato de José Joaquín Aguirre se lleva a cabo una modernización de la Escuela y se construye un nuevo edificio de gran envergadura arquitectónica e inspiración greco-romana, en el lugar que actualmente se ubica la Facultad. La nueva Escuela responde a los cánones de la industrialización tecnológica que se comenzaba a establecer por los gobiernos liberales chilenos de fines del siglo XIX.

En 1948, la Facultad de Medicina sufre un incendio que consume el edificio donde funcionaba y destruye gran cantidad de importantes investigaciones biológicas y médicas. La reconstrucción comienza durante el gobierno de Carlos Ibáñez del Campo, bajo la rectoría de Juvenal Hernández se aprueba el proyecto de reconstrucción de una nueva Facultad, y se encarga la obra al arquitecto Juan Martínez. Durante la misma época tienen lugar dos hechos que determinarán el liderazgo de la Escuela durante todo el siglo XX: la conformación de los campos clínicos y los cambios político-sociales de las décadas de los 60 y 70. 

En 1968, se inicia la gran reforma universitaria, producto de movimientos sociales mundiales que buscaban mayor participación en las decisiones institucionales. Se buscaba la democratización de los gobiernos universitarios, formar más profesionales en el área de la salud en nuestro país, aumentando la enseñanza en hospitales e integrando a los establecimientos regionales en el desarrollo de la medicina, la docencia y la práctica (Valparaíso, Temuco, Valdivia, etc.). Las antiguas cátedras se transformaron en departamentos, lo que significó una importante modificación de la cultura y de la forma de administración académica de la Escuela.

En la Facultad, la reforma se consolida en 1972 con la organización de cuatro sedes o facultades: hospitales Roberto del Río y José Joaquín Aguirre para la Sede Santiago Norte; hospitales Del Salvador y Calvo Mackenna para la Sede Santiago Oriente; hospitales San Juan de Dios y Félix Bulnes para la Sede Santiago Occidente; hospitales Barros Luco, San Borja Arriarán y González Cortés para la Sede Santiago Centro-Sur. Por último, la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, Sede Valparaíso administraba los campos clínicos de los hospitales Deformes, Van Büren y Gustavo Fricke.

A partir del golpe militar de 1973, esta estructura se fue desmantelando y fue reemplazada por una nueva institucionalidad universitaria nacional, que respondía a un modelo económico y social de corte neoliberal. En 1981 se reunificó la Facultad, manteniendo hasta la actualidad cinco campos clínicos (Norte – Hospital Clínico de la Universidad de Chile; Sur, Centro, Oriente y Occidente con sus respectivos hospitales públicos y consultorios de la red de salud correspondientes), como base de la docencia clínica para alumnos desde primero a séptimo año de la carrera.